EMPA-REGアウトカム試験におけるエンパグリフロジンおよび下肢切断の評価

EMPA-REGアウトカム試験におけるエンパグリフロジンおよび下肢切断の評価

Empagliflozin and Assessment of Lower-Limb Amputations in the EMPA-REG OUTCOME Trial

Diabetes Care 2018 Jan; 41(1): e4-e5.

循環器内科

SGLT2阻害薬は、2型糖尿病の経口糖尿病薬である。カナグリフロジン心血管評価研究（CANVAS）プログラムでは、SGLT2阻害薬カナグリフロジンは、下肢切断（軽微および大切断を含む）対プラセボ（ハザード比[HR] 1.97 [95％CI 1.41 、2.75]）。2型糖尿病と心血管リスクが高い患者（1）。2型糖尿病と心血管疾患（2）を有する患者のEMPA-REGアウトカム試験では、下肢切断患者の割合は、エンパグリフロジンとプラセボで治療された患者の割合と似ていた（3）。我々は、EMPA-REGアウトカム試験における下肢切断のさらなる分析を報告する。

EMPA-REGアウトカム試験中の入院は、重大な有害事象として報告された。治験責任医師は、深刻な有害事象ごとに追加の医療情報を詳細な説明に提供するよう求められた。EMPA-REG OUTCOME試験データベースから、有害事象として報告された事象からの重篤な有害事象の記述と、電子症例報告書の「併用療法」の「医療手技」として報告された事象からの下肢切断を特定した有害事象を記述している研究者コメントに記載されている。特定されたすべての症例は医学的にレビューされ、下肢切断事象を確認した。最初の下肢切断までの時間は、Cox比例ハザードモデルを用いて分析し、Kaplan-Meier推定値を提示する。頻度、発症率、発生率比は、すべての患者およびサブグループにおいて、切断のための確立された危険因子に基づくベースライン特性によって計算された（4）。

治療の基準に加えて、合計7,020例の患者をエンパグリフロジン 10 mg、エンパグリフロジン 25 mg、またはプラセボで治療した。ベースラインでは、71％の患者が男性で、平均SD年齢は63.1歳（8.6歳）、BMIは30.6（5.3）kg/m2、HbA1cは8.1％（0.9％）、57％は2型糖尿病10年以上にわたり、48％がインスリンを摂取しており、22％が末梢動脈閉塞症の病歴を有していた。観測時間中央値は3.1年であった。試験中、下肢切断は131人の患者で報告された：エンパグリフロジンで処置した88人の患者（1.9％）およびプラセボで処置した43人（1.8％）。発生率は、両群で1,000人の患者年あたり6.5であった。最初の事象までの時間分析で、下肢切断のリスクはプールされたエンパグリフロジンとプラセボ（HR 1.00 [95％CI 0.70,1.44]）（図1A）の間で類似していた。結果は、エンパグリフロジン 10mg（HR 0.96 [95％CI 0.63,1.47]）およびエンパグリフロジン 25mg（HR 1.04 [95％CI 0.69,1.58]）と同様であった。所見は、切断のための確立された危険因子によってサブグループ全体で一貫していた（図1B）。

私たちは、下肢切断を手動で特定し、事後分析を行うという固有の限界を認識している。試験前または試験中にエンパグリフロジンによる切断リスクの増加が懸念されないため、EMPA-REGアウトカム試験では専用の症例報告書は使用されなかった。私たちは、採用された報告と体系的な検索プロセスが徹底していると確信している。3つの独立したカテゴリーのイベントに基づいた包括的な検索戦略を使用して、1つ以上のソース下肢切断患者131人中116人（88.5％）を特定し、報告と検索の完全性に自信を持った。さらに、下肢切断の発生率が高い患者サブグループは、下肢切断の既知のリスク因子と一致していた（4）。我々は、マニュアル検索戦略は調査の主観性を考慮していないかもしれないが、そのような例は無作為化によってバランスがとれていることを認めている。

結論として、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンは、EMPA-REGアウトカム試験でプラセボと比較して下肢切断のリスク増加と関連していなかった。