静脈内投与されたアンジオテンシンIIは血圧を上昇させ、高用量の昇圧剤を受けていた血管拡張性ショックを有する患者においてカテコールアミンの用量を減少させる

循環器内科

Angiotensin II for the Treatment of Vasodilatory Shock

N Engl J Med 2017; 377:419-430 August 3, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1704154

Ashish Khanna, M.D. et al

introduction

高用量の昇圧剤に反応しない血管拡張性ショックは、高い死亡率につながる。
本研究では治療抵抗性の血管拡張性ショックの患者の治療に対するアンジオテンシンIIの有効性を調調べた。

Method

アンジオテンシンIIまたはプラセボのいずれかの注入を受けるために、体重1kg当たり0.2μg以上のノルエピネフリンまたは別の昇圧剤の同等用量を受けている血管拡張性ショックを患者に無作為に割り当てた。主要なエンドポイントは、注入の開始後3時間目の平均動脈圧に対する応答であり、応答はベースラインから少なくとも10mmHgまたは少なくとも75mmHgへの増加として定義され、バックグラウンドの昇圧剤の投与量。結果合計344人の患者が2つのレジメンのうちの1つに割り当てられた。 321人が治験介入を受けた（163人はアンギオテンシンIIを受け、158人はプラセボを受けた）、分析に含めた。プラセボ群（158例中37例、23.4％）よりも、アンジオテンシンII群（163例中114例、69.9％）でより多くの患者が到達した（オッズ比7.95,95％信頼区間[CI] 、4.76~13.3; P <0.001）。 48時間後、心血管逐次臓器不全評価（SOFA）スコア（スコアの範囲は0?4、より重度の機能障害を示す高いスコア）の平均改善は、プラセボ群よりもアンジオテンシンII群で大きかった（-1.75対-1.28、P = 0.01）。重篤な有害事象は、アンギオテンシンII群の患者の60.7％およびプラセボ群の67.1％において報告されている。 28日目の死亡は、アンギオテンシンII群163例中75例（46％）、プラセボ群158例中85例（54％）であった（ハザード比0.78; 95％CI 0.57?1.07; P = 0.12 ）。結論アンギオテンシンIIは、高用量の従来の昇圧剤に応答しなかった血管拡張性ショックを有する患者において、効果的に血圧を上昇させた。

Design

・二重盲検プラセボ対照試験のプロトコル
・Good Clinical Practiceガイドライン、適用される地域の規制、ヘルシンキ宣言に記載されている倫理原則に従った
・米国食品医薬品局（FDA）とフェーズ3登録試験としての特別なプロトコル評価協定の下で実施

patient

・18歳以上
・血管拡張性ショックの定義：平均動脈圧55-70かつ心係数≧2.3L/min、CVP≦8mmHg、SvO２＞70％
・直近24時間に最低25ml/kg以上の容量負荷と高用量昇圧剤の投与にも関わらず血管拡張性ショックを有した者
・高用量の昇圧剤0.2μg/kg/min以上のノルエピネフリン、または別の昇圧剤の同等用量（表S1）を少なくとも6時間かつ48時間以下の投与
・対象となる参加者には膀胱カテーテルおよび動脈カテーテルを留置

除外対象

・急性冠動脈症候群、気管支痙攣、肝不全、腸間膜虚血、活動性出血、腹部大動脈瘤、好中球数1000/ cm3未満、体表面積20％以上の熱傷、ECMO使用者、高高用量ステロイド療法中の者

治療の割り当て

合成ヒトアンジオテンシンII（LJPC-501）または生理食塩水プラセボを1：1の割合で投与
LJPC-501および天然に存在するヒトアンジオテンシンIIは、同一のアミノ酸配列を有する。
LJPC-501は、5°±3℃の推奨保管条件で少なくとも1年間は冷蔵液中で安定
スクリーニング時の平均動脈圧（<65mmHgまたは≧65mmHg）および急性Acute ＿Physiology and Chronic Health Evaluation lI（APACHE II）スコアにより層別無作為化

臨床レジメン

ベースライン平均動脈圧は、処置の30,15,0分前3回の測定の平均
注入は、20ng/kg/minの速度で開始し、最初の3時間に平均動脈圧を75mmHgに上昇させるように調整
期間中、併用する昇圧薬の投与量は一定に保たれ、安全性の理由以外では増加させなかった、投与量が増加した場合、患者は試験介入に対する応答を有していないと判定
最初の3時間に認められた治験薬またはプラセボの最大投与速度は、200ng //分の投与量に相当した。

時間15分後、試験薬剤またはプラセボおよび他の昇圧剤を調節して、標的平均動脈圧を65?75mmHgに維持
3時間15分から48時間の間、アンギオテンシンII　1.25から40ng /kg/min
48時間目に、試験注入を中止。
バックグラウンドの昇圧剤の投与量が1分あたり1キログラムあたり0.1μg以上のノルエピネフリンまたはそれと同等以上に増加した場合、または患者の状態が不安定になった場合、研究薬物またはプラセボを7日間まで再開することができた。しかし、治験薬またはプラセボが3時間以上中止されると、再開することはできなかった。

評価とエンドポイント

主要エンドポイントは、平均動脈圧が75mmHg以上であるか、またはベースラインからの平均動脈圧が少なくとも10mmHg上昇
第1エンドポイントを評価するために、アンジオテンシンIIまたはプラセボの開始後2時間45分、3時間および3時間15分における平均動脈圧の3回測定の平均値を計算した。階層的に順序付けられた副次効能のエンドポイントは、心血管系逐次臓器不全評価（SOFA）スコア（0?4のスコア、より重度の器官機能不全を示す高いスコア）およびSOFA総スコア（スコアの範囲は0?ベースライン測定値と時間48の間のより重度の器官機能不全を示す高いスコア）（表4参照）。重篤な有害事象、有害事象関連の薬物中断、すべての有害事象、および全死因死亡率の評価によって安全性を評価した7日目および28日目

統計的分析

プラセボ群では40％、アンジオテンシンII群では60％の一次有効性エンドポイントの達成率を仮定したサンプルサイズに基づいています。我々は、処置群あたり150人の患者のサンプルサイズが、0.05の両側アルファレベルで2×2カイ二乗検定を用いて、プラセボに対してアンギオテンシンIIの優位性を示すために90％を超えるパワーを提供すると判断した。 150人の患者が28日の評価を完了した後、データおよび安全監視委員会のみが利用できるデータを用いて、1つの中間解析を実施した。この分析に基づいて、データおよび安全性監視委員会は、試験を計画どおりに継続することを推奨した。

安全性分析には、治療を受けたすべての患者が含まれていた。主要な有効性の分析は、無作為化を受けてアンジオテンシンIIまたはプラセボを受け始めたすべての患者を含む修正された意思決定者集団に基づくものであった。死亡のためにデータが欠落している患者は、有効性エンドポイントの評価において、治療の失敗があるとみなされた。死亡以外の理由で欠落した値は、改変された意思 - 治療の分析で繰り越された最後の観測値として帰属された。失われたデータの補完は安全解析では行われなかった。

データはSASソフトウェアバージョン9.4を用いて分析した。我々は、治療群にしたがってデータを要約するために95％信頼区間を有する記述統計を使用した。 Wilcoxon順位和検定または連続変数または序数変数の分散分析および離散変数のカイ2乗検定またはフィッシャー検定を用いて、治療群間の差を分析した。治療差の仮説を検証するために、両側アルファレベル0.05を用いた。階層的検査は、3時間目の平均動脈圧に関する応答、48時間目の心血管SOFAスコアの変化、および48時間目のSOFAスコアの変化を順に評価した。

無作為化の6時間前に、ノルエピネフリン等価物において、二分法ベースライン平均動脈圧、APACHE IIスコア、無作為化の前の6時間におけるバソプレシンの使用、およびノルエピネフリンの等価物における血管収縮薬の用量を調整したロジスティック回帰を用いて、さらに、ロジスティック回帰分析を使用して、主要エンドポイントに影響を与えたかもしれないベースライン要因を特定した（付録の表S5）。我々は、カイ二乗検定を用いた未調整分析および無作為化変数による層別分析を含む、プライマリーエンドポイントの感度分析を行った。死亡率を含む死亡時刻データは対数ランク検定によって比較され、Kaplan-Meier推定値によって特徴づけられた。危険率は比例ハザードモデルから推定した。

結果

患者

この試験は、2015年5月から2017年1月まで、北米、オーストラリア、およびヨーロッパの9カ国の75の集中治療室で実施されました（付録の表S6）。スクリーニングされた404人の患者のうち、344人が登録され、ランダムに研究グループに割り当てられた（図1
スクリーニング、無作為化、およびフォローアップ。
）。無作為化を受けた344人の患者のうち、合計23人がアンジオテンシンIIまたはプラセボを受けなかった。最も一般的な理由は、状態の急速な改善（10人の患者）、同意の撤回（4人）、状態の急速な低下（4人）、医師の決定（3人）であった。従って、321人の患者に試験レジメンが開始され、そのうちの163人がアンジオテンシンIIを受け、158人がプラセボを受けた。研究グループは、ベースライン疾患の特徴および人口統計に関してよく一致した（表1表1人口統計学的およびベースライン疾患の特徴。、付録の表S7）。 2つの研究グループの患者は、高いAPACHE IIスコアおよび上昇したベースラインの昇圧剤用量で示されるように、重度の病気であった。敗血症は321例中259例（80.7％）のショックの原因であった。

効果アウトカム

変更された意志志向の人口のすべての試験参加者は、プライマリエンドポイントで利用可能なデータを持ち、帰属は必要ありませんでした。プラセボ群よりもアンギオテンシンII群で有意に多くの患者が、3時間目の平均動脈圧に関する応答の主要エンドポイントの基準を満たした（69.9％対23.4％、P <0.001;オッズ比7.95; 95 ％信頼区間[CI]、4.76~13.3）（表2表2 プライマリおよびセカンダリエンドポイント。）。両方の群において、応答の欠如の最も一般的な理由は、少なくとも75mmHgの平均動脈圧または少なくとも10mmHgの上昇を達成できなかったことであった（他の理由は、バックグラウンド昇圧薬の投与量の増加であった）。最初の3時間の間、アンジオテンシンII群は、プラセボ群（12.5mmHg対2.9mmHg; P <0.001）よりも有意に大きな平均動脈圧の増加を示した（図2A 治療の反応）。アンギオテンシンII群では、平均動脈圧が急速に上昇し、アンギオテンシンIIの投与量を最初の20ng / kg /分から30分以内に患者の67％で減少させ、併用昇圧薬の投与量を減少させた。最初の48時間の間、バックグラウンド昇圧薬の平均投与量は、アンジオテンシンII群でプラセボ群よりも一貫して少なかった（図2B）。絶対心拍数は、アンギオテンシンII群でより高かった。（追加の詳細は、付録の図S1~S3および表S8~S10に見出すことができる）。

48時間後、心血管SOFAスコアの改善（スコアが低い）は、プラセボ群よりもアンジオテンシンII群で有意に大きかった（-1.75対-1.28、P = 0.01）。他のSOFAスコア成分には有意差はなかった。 48時間後、全SOFAスコアは、2つの群において同様の程度まで増加した（それぞれ1.05および1.04; P = 0.49）。効果はまた、治療意図の集団においても評価され、その結果は、修正された治療意図の集団における結果と同様であった。（詳細については、付録の表S11とS12を参照）。

多変量解析では、年齢、性別、および予め定められた層別変数の調整後、治療動機（アンジオテンシンII対プラセボ）は、平均動脈圧に関する応答の最も有意な予測因子であった（オッズ比12.4,95％CI、 6.7~22.8; P <0.001）（付録の表S5）。有意な負の予測因子は、低アルブミン血症（オッズ比0.40; 95％CI 0.22?0.72; P = 0.002）および昇圧した昇圧剤用量（オッズ比0.40; 95％CI 0.21?0.77; P = 0.006）であった。平均動脈圧に関する応答は、アンジオテンシンII群の患者のうち、より高い投与量を受けていた患者よりもノルエピネフリン同等投与量がベースライン時に1分あたり0.5μg未満である患者の割合が高いことによって達成された患者は77.8％であったのに対し、46例中23例（50.0％）、P <0.001）。

安全性

いずれのグレードの有害事象も、アンギオテンシンIIを受けた患者の87.1％およびプラセボを受けた患者の91.8％で報告されている（表3表3
有害事象。、付録の表S13）。アンジオテンシンIIまたはプラセボの投与は、アンギオテンシンIIを受けた患者の14.1％およびプラセボを受けた患者の21.5％の有害事象のために中止された。中止につながる最も一般的な有害事象は、2つの治療群で同様であり、敗血症性ショック、多臓器不全、心原性ショック、および心停止を含んでいた（付録の表S14）。深刻な有害事象は、アンジオテンシンIIを受けた患者の60.7％およびプラセボを受けた患者の67.1％で報告された（表3）。

特に関心のある有害事象の割合は、アンジオテンシンII群およびプラセボ群において同様であった。特に、頻脈性不整脈、遠位虚血、心室頻拍および心房細動の発生率は、2つの群で同様であった（付録の表S15）。アンジオテンシンIIまたはプラセボの投与量の初期調整期間中に死亡した患者はいなかった。第7日までに死亡したのは、アンジオテンシンII投与を受けた163人の患者のうち47人（28.8％）がプラセボを受けた158人の患者のうち55人（34.8％）であった（ハザード比0.78,95％CI 0.53?1.16 P = 0.22）（表2）。 28日目の死亡はアンギオテンシンII群とプラセボ群のそれぞれ163例中75例（46.0％）および158例（53.8％）であった（ハザード比0.78,95％CI 0.57?1.07 P = 0.12） ;結果は年齢と性別の調整後も同様であった（付録の図S4）。

情報の修正を提案

安全性

いずれのグレードの有害事象も、アンギオテンシンIIを受けた患者の87.1％およびプラセボを受けた患者の91.8％で報告されている（表3表3
有害事象。

、付録の表S13）。アンジオテンシンIIまたはプラセボの投与は、アンギオテンシンIIを受けた患者の14.1％およびプラセボを受けた患者の21.5％の有害事象のために中止された。中止につながる最も一般的な有害事象は、2つの治療群で同様であり、敗血症性ショック、多臓器不全、心原性ショック、および心停止を含んでいた（付録の表S14）。深刻な有害事象は、アンジオテンシンIIを受けた患者の60.7％およびプラセボを受けた患者の67.1％で報告された（表3）。

討論

血管拡張性ショックを有する患者に多量の従来の昇圧剤を投与しているこの多国籍、二重盲検、無作為化、対照試験では、3時間での平均動脈圧に関して主要エンドポイントに達した患者の割合は、アンギオテンシンII群にはプラセボ群よりも優れていた。アンギオテンシンIIを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりもカテコールアミンの必要量が少なかった。この結果と一致する知見では、カテコールアミンの使用を定量化する心血管SOFAスコアは、アンジオテンシン群ではプラセボ群よりも48時間で有意に低かった。

アンギオテンシンの著しい血管収縮作用は、1930年代後半に初めて分離された直後に報告され、16,17件の報告では、耐熱性ショックを有する患者のための救急治療として様々なウシおよびヒトアンギオテンシンII製剤の成功した使用が記載されている。血管収縮薬としてのアンジオテンシンIIの潜在的有用性は小規模なパイロット試験でも支持されています11。我々のより大きな試験では、広範な臨床使用のために十分に安定したアンジオテンシンII製剤を評価した。

カテコールアミン耐性血管拡張性ショックを有する患者の治療選択肢は限られており、利用可能な治療はしばしば副作用と関連している。特定の選択肢には、グルココルチコイド、バソプレッシン、メチレンブルー、および大量の血液ろ過が含まれ、これらはすべて、血管拡張性ショックを有する患者の血圧を維持するための補助療法として使用されている21.以前は、新しい治療法が失望していました。特に、一酸化窒素シンターゼ阻害剤546C88は、敗血症性ショックを有する患者において血圧を上昇させたが、より頻繁な心血管副作用および28日間の死亡率の増加と関連していた22。心血管および他の有害事象の頻度がプラセボよりも高かった。

本研究の根拠は、カテコールアミン、バソプレッシン、RAASホルモンの分泌増加など、ショックに対する自然生理学的応答をより忠実に模倣する潜在的な利点に一部基づいていました。前臨床および臨床データは、これらの血管作用物質が相乗的であることを示しており、マルチモーダル療法は、この相乗作用を利用して潜在的により少ない毒性効果で低用量を可能にする可能性がある。観察されたアンギオテンシンIIの平均動脈圧の増加は、カテコールアミン要求の低下を伴い、この見解を裏付けている。

私たちの研究には一定の限界がある。第1に、いくつかの患者においてカテコールアミン用量の急速な減少を可能にするアンジオテンシンIIに対する有意な血圧応答は、臨床医がいくつかのケースで処置の割り当てを正確に推測することを可能にしたかもしれない。しかし、4人のプラセボ受診者のうち1人は、平均動脈圧の応答を示した。第二に、我々の研究ではサンプルサイズが比較的小さいため、アンギオテンシンII療法に起因する臨床的に重要な副作用の可能性を排除することはできません。第3に、我々の試験は死亡率の影響を検出するために動力を与えられていなかったため、死亡点推定値周辺の信頼区間は広い。最後に、経過観察は28日に制限されたので、アンジオテンシンII療法の有益なまたは有害な長期効果の可能性を排除することはできない。アンギオテンシンIIと他の昇圧剤とを直接比較するのと同様に、より長期間の追跡期間を有するより大きな試験は、これらの問題に対処することが保証される。

conclusion

結論として、静脈内投与されたアンジオテンシンIIは血圧を上昇させ、高用量の昇圧剤を受けていた血管拡張性ショックを有する患者においてカテコールアミンの用量を減少させた。