麻酔深度と術後死亡率のバイスペクトル指数測定値との関係：観察研究のメタアナリシス

内科

Relation between bispectral index measurements of anesthetic depth and postoperative mortality : a meta-analysis of observational studies

Andres Zorrilla-Vaca, BSc et.al

Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine
Canadian Journal of Anesthesia (2017) 64:597-607

周術期管理において、長期的予後に影響を及ぼす可能性のある、麻酔技術と薬物投与方法は、過去数十年絶え間なく研究されてきた。特に興味深い分野の１つとして、催眠作用いわゆる“麻酔深度”がある。過去数十年に亘って、麻酔深度は、効果部位の薬物濃度、自発性または誘発性の患者運動、または自律神経系応答の推定値からしばしば近似されていた。最近になって、麻酔深度はバイスペクトル指数(BIS ; bispectral index)やスペクトルエントロピーといった、脳波記録および脳波より処理された脳波指数の両方と相関することがわかってきた。麻酔深度そのものが周術期の予後に影響を与えるかどうかは不明である。最初の観察研究は、“低BIS(BIS < 40-45)”と患者死亡率との独立した関連を提示した。しかし、相反する結果が得られたとする研究が発表され、また少なくとも二つのレビューが麻酔深度と死亡率の間に臨床的に重要な相関関係がある、と報告した。しかしこれらの報告は、測定された効果の大きさを定量化するのではなく、潜在的に異なる結論を個別に解釈した定性的分析のみに基づいていた。その後、いくつかの大規模試験が追加されたので、我々のグループは、入手可能な文献のメタ分析を行い、適切な定量的方法を用いて測定し、BISによる麻酔深度の計測と死亡率との間の関連性を明確にしようと試みた。

Methods

Search strategy

我々はこの体系的レビューの結果を、PRISMA（Systematic Reviews and Meta- Analyzes）声明の優先報告項目の勧告に従って報告した。このレビューのプロトコルは、PROSPERO　International(CRD42016041400)　http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.aspから入手できる。ID = CRD42016041400。
我々は、麻酔の深さ（BISで測定）と死亡率との間の関連性に関して、2015年12月までのすべての記事を識別するために、3つの主要電子データベース（MEDLINE、EMBASE、Google Scholar）で文献を体系的にレビューした。検索用語は、（麻酔深さOR麻酔深度ORバイスペクトルインデックスORスペクトルエントロピー）AND（死亡率OR死）とした。検索戦略は、Boolean operatorsという他のデータベースに従って変換した。最初の文献検索では、特定の研究デザインや言語の指定に限定されておらず、またさらに、最初の文献検索では取り込まれていない関連研究を確実に含めるために、論文引用をレビューした。

Study identification and selection

BISによる麻酔の深さを死亡率の危険因子として調べると、出版物も含まれていた。また「低BIS」の定義は研究間で異なるが、BIS＜45とする研究が一般的であった。研究のクライテリアだが、多変量Cox比例回帰モデルを用いた観察研究および調整されたハザード比（aHR）に限った。これらの制限は、aHRがイベントまでの時間（例えば、死亡率）が異なるエンドポイントを分析するための推奨される方法論であるという仮定に基づいており、さらに、このトピックに関する研究の大半はこの方法を採用しているためである。また、BISを麻酔深度として用いるのではなく、集中治療室のみで使用していたもの、オッズ比（aHRではなく）のみを報告するもの、ノンランダム化研究の方法指数に基づく低品質の研究、麻酔深度を死亡率との関連性を仮説しなかった研究は除外した。我々はまた、観察試験と比較して有意に小さい試料サイズおよび元の試験デザインにおける副次的エンドポイントとしての死亡率の包含のために、ランダム化比較試験（RCT）を除外した。これらの要因は関連性の結果を混乱させる可能性があった。我々はまた、非ヒトに関する実験的研究を除外した。 2つ以上の刊行物が同じ患者グループからのデータを報告したとき、包括的かつ完全な報告である方を含めた。

Subgroup analysis

サブグループ分析は、研究の追跡に基づいて後方視的に実施した。短期および長期の死亡率を、30日までおよび1年以上とみなす研究が最も頻繁に見られた。クライテリアに合致し研究を、フォローアップ期間を30日間以内とするものと、1年以上としたものの２つのカテゴリーに分類した。

Data extraction

2人の著者（A.Z.V.、R.J.H.）がそれぞれの論文を個別にレビューした。各研究から抽出された関連情報は、著者、出版年、地理的領域、研究デザイン、サンプルサイズ、性別分布（男性性別の割合）、ASA、追跡期間および死亡率を含んでいた。また、統計解析（例えば、併存疾患、年齢、術中低血圧、手術のタイプ、社会人口統計学）において調整された潜在的交絡変数にも注目した。

Quality assessment

検証され、改定後のMethodological Index of Nonrandomized Studies（Appendix 2）を用いて、個々の研究について品質評価を実施した。最大スコアは22であり、＞18のスコアは高品質であると考えられ、10?17のスコアは中程度の品質とした。スコアが＜10の研究は含まれていなかった。詳細については、Appendix 1を参照。

Statistical analysis

名目上の変数の定性的なデータは、必要に応じてパーセンテージで表示された。aHRで報告された結果は、推奨される方法を用いてログランクのハザード比に変換された。標準誤差は95％信頼区間（CI）の下限と上限を用いて計算した。我々は、aHRと、関連する麻酔深度と死亡率との対応する95％CIを推定した。調整されたデータおよびサブグループ分析のために、aHRおよび95％CIを報告する森林プロットが作成された。それぞれのメタアナリシス値の異種性は、対応するカイ二乗検定でI 2によって評価した。統計的有意性はP <0.05とした。出版バイアスは、BeggとEggerのテストを用いた。"funnel plot"の非対称性の正式テストによって評価され、非対称的な結果は潜在的なバイアスを示すと考えられた。 Beggのグラフは、大部分の研究（散乱点）が三角形の外線内に配置されたとき（y軸：標準誤差、x軸：log [aHR]）、対称とみなされ、バイアスはないと判断された（DerSimonianとLaird法）。さらに、leave-one-out法を用いて感度解析を行った。全ての統計分析は、Stataバージョン13.0ソフトウェア（Stata、College Station、TX、USA）を用いて行った。

Result

Qualitative summary

まず、1,861件の研究が文献調査で発見された。重複を削除し、タイトル/要約でスクリーニングし、除外基準を適用した後、このメタ分析に含めることができるのは8件であった。除外基準は、Fig. 1.の研究選択のフローチャートに示されている。8つの研究のうち、3つは短期フォロー群に属し、（30日以内の死亡率）、5例が長期フォロー群（1年以内の死亡率）に分類された。試験ごとの特性は、Tableを参照してください。各研究の多変量モデルに含まれる臨床的リスク因子は、Appendix.2に詳細がある。
　Sesslerらの研究では、4つの重複していない患者集団が報告されており、著者らは、BISに影響を与える独立した因子を調べた。この評価では、低BIS（＜45）、低平均動脈圧（MAP＜75 mmHg）および最低限の肺胞濃度（MAC ＜0.7）の組み合わせの患者4群に関連があると結果づけている。このメタアナリシスの目的のため、これらの4つの群は独立した因子として扱われたが、データは同じ研究集団から抽出されたため、類似の分散を前提としていた。研究の質は中程度から高品質（スコア18-20）であった（Appendix 3）。品質スコアに基づいて除外された研究はなかった。

Meta-analysis and post hoc subgroup analysis

8つの研究は全部で40,317人の患者を含んでいる（Table）。全般的に、低BISと死亡率との間に統計的に有意な関連がみられた（aHR、1.21,95％CI、1.07-138、P = 0.003、I2 = 87.4％、P for heterogeneity<0.001）（Fig.2）。注目すべきは、2つの外れ値があったことである。 Sessler 2012（1）の論文では、BIS値が低い患者で死亡率が有意に低下し（HR、0.40; 95％CI、0.17?0.94）、同じ著者の論文Sessler 2012（4）では、BISが低い患者の死亡率の増加することを示している（HR、3.96,95％CI、2.57?6.10）。事後のサブグループ分析では、30日のフォロー期間では、低BISと死亡率との間に、統計学的に有意な関連はないことが示唆されている（n = 16,970;aHR、1.38,95％CI、0.81?2.36、P = 0.24）; I2 = 86.7％; Pは異質性0.001）（Fig.3）。注目すべきは、6つの研究のうち4つが1人の著者に由来し、上述したが、外れ値がこの分析に組み込まれていることである。対照的に、別の事後のサブグループ分析で、1年間のフォロー期間では、低BISと死亡率との関連が証明された。（n = 23,347;aHR、1.10,95％CI、1.00?1.21、P = 0.04; I2 = 83.2％; P for heterogeneity＜0.001）（Fig.4）。

Publication bias and sensitivity analysis

全体のメタアナリシスでは、ファンネルプロットに非対称性のエビデンスはなく（Begg検定、z = -0.1、P = 1）（Fig. 5）、著しい出版バイアスはなかった（Egger検定：bias = 1.56 、P = 0.31）（Fig. 6）。30日間のフォローアップを行った研究のサブグループ間に、Eggerのテストで有意な出版バイアスがないことがわかり（バイアス= -0.7、P = 0.53）（電子補足資料、Fig. 1e）、またファンネルプロットでも非対称性はなかった（Begg検定z = 0.38、P = 0.71）（電子補足資料、Fig. 2e）。しかし、1年間フォローのサブグループ解析では、Egger検定で出版バイアスが有意であったが（バイアス= 2.4、P = 0.04）（電子補足資料、Fig. 3e）、ファンネルプロットでは非対称性を認めなかった（Begg's test、z = 1.22、P = 0.22）（電子補足資料、Fig. 4e）。交差検証を用いて感度分析を行い、残した標本データに有意な変化はなかった（電子補足材料、Fig. 5e）。

**1. publication bias ; 出版バイアス：否定的な結果がでたstudyは、肯定的な結果が出たstudyと比較して公表されにくい、というバイアス。

** 2. leave-one-out methodology ; 交差検証：標本データを分割し、その一部をまず解析して残る部分でその解析のテストを行い、解析自体の妥当性の検証・確認に当てる手法。

Discussion

このメタアナリシスの結果は、（BISによって測定された）麻酔深度は、術後1年間の死亡率と強い正の相関にあることを示している。術後30日間の死亡率との関連は統計的に有意ではなかった。これらの結果は、最近の体系的なレビューと一致している。また、現在までに入手可能なすべての文献のうち、我々の発見は、正式な定量分析によって強化された最初のものである。
　BISによって測定される麻酔の深さと、死亡率との関連を発見した我々の研究は、慎重に解釈されるべきである。この分析に使用された11のデータのうち7つ（8つの論文から同定された）は、2つのグループの著者によって出版された。また、Fig. 1に示した、研究選択のフローチャートに導入された研究の中に、極端な異常値が存在した（それぞれ統計的に有意な結果を有する）。事後のサブグループ分析では、低BISと死亡率との関連に関して、一見異なる結果が得られたが、短期間のフォローアップ（術後30日間）では、両者に統計的有意な関連は認められなかったが、この所見は孤立して考えるべきではない。時間的関連を表していると推測することができる。実際の死亡率を適切に描写するためにはより多くの患者を必要とした可能性があり、実際、この短期間フォローの調整されたハザード比は、より長期フォローのそれよりも大きかった（それぞれ1.38対1.21）。短期間フォロー群の結果にもかかわらず、長期間フォロー群ではBIS低値と術後死亡率との間に関連があることが示された。

麻酔深度が術後死亡率にどのように影響するかは依然として不明である。提唱されている麻酔深度と死亡率の関連のメカニズムは、すべて推論にすぎない。ある種の麻酔薬は、有害な炎症誘発経路を活性化することによって、長期的予後に影響を及ぼすと言われている。他には、全身麻酔およびそれに続く免疫系の用量依存性の障害が概説されており、術後感染の感受性、また転移および癌再発の両方につながる悪性細胞の増殖の危険性を高めると言われている。麻酔深度と予後不良を関連付けるその他の因子としては、麻酔に起因する低血圧、例えばプロポフォールに代表される鎮静剤が引き起こす低血圧があり、臓器低灌流を引き起こす可能性がある。結果として、ERASによる地域連携の使用、オピオイド単独の投与に伴う過度の鎮静を避けるための多様性鎮痛、および麻酔の深さを減少させるための覚醒睡眠技術のような、長期の患者アウトカムを改善するための周術期麻酔経路の確立への関心が高まっている。

近年、術中管理のどの要素が短期または長期の死亡率に関連しているかを調べることに、関心が集まっている。そして、BIS＜45、MAC＜0.7、MAP＜75 mmHgの組み合わせが検討され、これらは「トリプルロー」として知られている。この概念は、3つの観察研究により提唱された。そのうち2つの研究では、「トリプルロー」状態が、30日間の死亡率および入院期間との間に統計的に有意な関連性があることを提唱した。しかし、第3の研究では、非心臓手術に限定して検討を行い、この関連性を否定した。最近では、Chengらは、「低MAC」を、プロポフォール低効果部位濃度（1.5μgmL-1）に置き換えたトリプルロー現象の代替物を分析した。関連する共変量を調整した後、著者はこの新たな「トリプルロー状態」は長期入院と関連していないが、30日間の死亡率の重要な予測因子であると結論付けた。これらの努力はすべて、臨床医に「トリプル・ロー状態」について警告することによって、麻酔管理の変化（例えば、MAPの増加、低BISの防止、MACの増加）を引き起こし、それが術後死亡率を低下させるかどうかを解明するためである。

このメタ分析には多くのlimitationがある。すでにお気付きかもしれないが、全身麻酔の影響を受けやすい特定の患者集団も、未だ認識されていない機構によって死亡リスクが高い可能性がある。真であれば、低いBIS値は、より重症の患者集団またはハイリスク手術を受けている患者のマーカーとなることができる。これらの考察は、対象とした研究が、非無作為化患者コホートに関する事後分析による観察的デザインであるという事実と相まって、潜在的に交絡している可能性をもたらす。これは多変量解析を行うにあたって適切に検討できていない可能性がある。したがって、麻酔深度が術後死亡の原因因子であるかどうか、またこの関連が単純に随伴減少を表しているのかを知ることは困難である。研究間の交絡因子を調整するための最大限に努力したが、我々の分析の質は研究の著者によって提供されるものによって限定されている。このような状況では、この分野における高品質な、前向きランダム化試験の必要性がさらに際立つ。注目すべきは、股関節部骨折の手術を受けた患者において、少なくとも1つの実験的なRCTと少なくとも1つの正式な無作為試験（大規模な観察研究に限定されているため、この分析には含まれていない）があることだ。後者の研究は複雑だが、著者らは、患者に関連する併存疾患が、術後1年の死亡率に有意な影響を与えると報告した。われわれの知る限りでは、6,000人以上の患者を登録している、麻酔深度と死亡率の関連を明らかにすることを主目的とした、現在進行中の大規模RCT（BALANCED麻酔試験：https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02073357から入手可能）が存在する。この研究により、個々の患者の特徴により、どのように麻酔アプローチを行うか、その相互作用をよりよく理解するためのさらなる研究機会をもたらす可能性がある。

本研究を要約すると、既存の観察研究を分析することにより、BISにより測定される麻酔深度と長期死亡率との間に統計学的に有意な相関が認められたが、手術後30日の死亡率では有意な相関は認められなかった。さらに大きな、前向きランダム化研究が望まれる。急性期ケアが長期的予後に与える影響に対する認識の高まりの時代に、このレビューの結果は、過度の麻酔深度を回避することにより、より包括的で、目標指向型の周術期管理へと繋がり、しいては患者の利益に繋がると提案する。